Патогенез прионовых энцефалопатий.

Исходя из установленного факта, что прионовые болезни уникальны с генетической и инфекционной точки зрения, Прюзинер предложил в 1991г. современную концепцию патогенеза губкообразных трансмиссивных энцефалопатий. Суть ее состоит в том, что человек может быть инфицирован прионами двумя способами:

наследственная передача по Менделю (аутосомно-доминантный тип наследования). Однако это не prima facie наследование, а последовательное через предварительную генную ауторепликацию инфекционного агента

трансмиссия инфекционного агента алиментарным или ятрогенным путем.

Прионовые заболевания являются одновременно и инфекционными, и наследственными болезнями. Они могут быть и спорадическими в том смысле, что имеются случаи, в которых не выявляют никакого известного фактора риска, хотя наиболее вероятно, что инфекция была приобретена одним из двух ранее указанных способов. Исходя из современных знаний, трансмиссия прионовых энцефалопатий определяется тремя факторами: дозой инфекта, путем инфицирования, видовым барьером.

Доза инфекционного агента, полученная хозяином, зависит от количества ткани инфекта и его вирулентной способности (инфекционный титр). Но необходимо всегда помнить, что при повторной экспозиции обязательно существует риск кумулятивного эффекта.

Путь инфицирования прионами играет важную роль в развитии заболевания и имеет свою определенную иерархию. По степени значимости пути инфицирования можно распределить в такой последовательности:

интрацеребральный

интравенозный

интраперитонеальный

подкожный

оральный

В качестве примера зависимости от дозы и пути поступления инфекта служат эксперименты, которые показали, что доза, необходимая для заражения прионами мышей при оральном пути должна быть в 200 000 раз выше, чем при интрацеребральном.

При попадании инфекционного прионного белка в здоровый организм в нем начинается следующее (рис.3): в результате соединения одной молекулы инфекционного прионного белка (РrРSс) с одной молекулой клеточного (нормального) прионного белка (РrРС) в молекуле последнего происходят пространственные изменения. А именно: две из четырех спирально завитых структур в молекуле клеточного прионного белка (А) вытягиваются. Именно это пространственное изменение приводит к тому, что молекула такого белка становится инфекционной: РrРSс + РrРС = 2 РrРSс и так далее .

рис.3. Размножение прионов в клетках

Таким образом, в отличие от всех известных инфекционных агентов, инфекционный прионный белок не синтезируется заново, а накапливается исключительно за счет превращения нормального клеточного белка в инфекционный.